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sindrome di Rett

Sindrome di Rett: la vita in uno sguardo.

La sindrome di Rett colpisce circa 1 individuo su 10000 e si manifesta quasi esclusivamente nelle bambine.  

Si dice che gli occhi siano lo specchio dell’anima e si ritiene che, attraverso essi, sia possibile manifestare tutte le nostre emozioni (dalla tristezza all’amore). La maggior parte di noi può dimostrare il proprio stato d’animo anche parlando, gridando e piangendo.

C’è chi, tuttavia, possiede solamente lo sguardo per esprimersi. La sindrome di Rett spoglia i malati della capacità di deambulazione, della capacità di esprimersi e, a volte, anche della facoltà di respirare. Ma lo sguardo no. Gli occhi dei malati di sindrome di Rett rimangono accesi, come a dire: “Sono malato, certo, ma amo ancora la vita”.

Scoperta e sviluppo della sindrome di Rett.

La sindrome di Rett è una patologia progressiva dello sviluppo neurologico che colpisce soprattutto le bambine. Fu riconosciuta da Andreas Rett, un medico austriaco, che osservò casualmente due piccole pazienti che manifestavano gli stessi movimenti stereotipati delle mani. A seguito di un’attenta analisi delle loro cartelle cliniche, Rett si rese conto di quanto, le due bambine in questione, fossero simili anche dal punto di vista patologico. Così, nel 1966, il medico austriaco scrisse un articolo che rimase praticamente ignorato fino al 1983, quando un gruppo di neurologi infantili europei riuscì a dimostrare l’effettiva esistenza della malattia. (Rose, 2011)

I malati di sindrome di Rett, in seguito ad uno sviluppo embrionale normale, incominciano a manifestare i primi sintomi durante i primi 6-18 mesi di vita. È una patologia a sviluppo ritardato che, spesso, coglie totalmente impreparati i genitori, che vedono la propria bambina regredire lentamente ad uno stadio sempre più critico.

I sintomi più comuni sono la perdita di quelle abilità che, generalmente, i bambini piccoli acquisiscono nei primi mesi/anni di vita: capacità di gattonare o deambulare, dire parole singole o utilizzare le mani. A questi, spesso, si aggiunge l’acquisizione di movimenti stereotipati delle mani, che diventano il simbolo della malattia.

Con il procedere della malattia, le bambine incominciano ad estraniarsi dal mondo che le circonda, rinchiudendosi sempre più in se stesse ed evitando di comunicare con il mondo esterno (se non con lo sguardo). Più la malattia progredisce, più i sintomi diventano gravi ed evidenti. Si parla, in particolare, di difficoltà respiratorie, scoliosi e, in alcuni casi, di microcefalia, problemi al sistema cardiocircolatorio e convulsioni. La mortalità in tenera età risulta essere più legata ai sintomi che non alla Sindrome in sé, tant’è che non è raro vedere donne adulte malate. (Kilsdrup-Nielsen, Landsberger, 2015)

La sindrome di Rett prevede la presenza di cinque varianti.

  1. La variante a linguaggio conservato: in cui i malati riacquistano parte dell’uso della parola e delle mani.
  2. La variante dalle convulsioni ad esordio precoce: caratterizzata dalla presenza di crisi convulsive che si manifestano prima del periodo di regressione.
  3. Le “Formae Frustae”, con tutti i sintomi presenti in maniera sfumata.
  4. La variante congenita, con ritardo presente sin dai primi giorni di vita.
  5. La variante a regressione tardiva: estremamente rara. [Renieri et Al.]
Perché la sindrome di Rett colpisce proprio le bambine?

La spiegazione è molto semplice, ma per comprenderla a pieno è necessario rispolverare qualche lezione di biologia delle superiori. Come saprai, il corredo genetico umano è caratterizzato dalla presenza di 23 coppie di cromosomi omologhi (46 cromosomi in tutto). La coppia numero ventitré è costituita dai due cromosomi che definiscono il sesso dell’individuo. Se l’organismo in crescita presenta due cromosomi X sarà una femmina, se invece presenta un cromosoma X e un Y sarà di sesso maschile.

L’insorgenza della sindrome di Rett è legata alla presenza di un certo tipo di mutazioni in un particolare gene, chiamato MeCP2. Questo gene, localizzato nella parte distale del cromosoma X, è deputato alla produzione di una proteina omonima, la cui funzione si è scoperta essere fondamentale per un corretto sviluppo neurologico durante le prime fasi di crescita (fuori dall’utero).

Ora, come avrai potuto intuire, queste mutazioni provocano il malfunzionamento della proteina MeCP2. Le bambine presentano due copie del cromosoma X (una paterna e una materna) ciò significa che, nella maggior parte dei casi, potrebbero presentare una copia sana e funzionante del gene MeCP2. I maschi, tuttavia, presentano un corredo genetico XY, quindi, possedendo una delle mutazioni associate alla sindrome di Rett (sull’unico cromosoma X) sviluppano la malattia in modo estremamente violento, giacché non esiste una copia sana di MeCP2 che  possa compensare gli effetti dannosi della copia mutata. Le conseguenze possono essere molto gravi e portare alla morte, degli individui maschi, nei primi due anni di vita per encefalopatia.

Proprio per i seguenti motivi, è anche possibile che nei maschi la sindrome di Rett si possa manifestare quando associata alla sindrome di Klinelfelter (maschi con corredo XXY), proprio perché questa patologia è caratterizzata dalla presenza di un cromosoma X aggiuntivo. Ovviamente si tratta di casi estremamente rari.

Nelle femmine, quindi, la malattia si può manifestare a causa della presenza di un corredo XX: se uno dei due cromosomi risulta avere il gene MeCP2 mutato, l’altro può sopperire e permettere comunque la vita della bambina. Inoltre, nelle femmine, troviamo anche la presenza di un particolare tipo di fenomeno: il mosaicismo. Si tratta di un processo che porta all’inattivazione (il DNA viene avvolto in modo da impedirne la trascrizione) di uno dei due cromosomi X. A seconda che venga inibito il cromosoma con il gene MeCP2 mutato o il cromosoma con il gene sano, è possibile assistere a diverse sfumature della malattia: più il gene MeCP2 mutato risulta essere inibito, più gli effetti della malattia saranno sfumati. [Kilsdurp-Nielsen, Landsberger, 2015]

Ok, la parte complicata dell’articolo è praticamente finita. Ti prego di lasciare eventuali domande nei commenti, se non ti fosse chiaro qualcosa di ciò che ti ho spiegato finora. 

Prima di continuare, lasciaci un + 1. La scrittura e la correzione di questo articolo hanno chiesto parecchie ore di lavoro, il nostro team crede in una corretta e sana divulgazione scientifica. Sarà un ottimo modo per dirci grazie.

Le funzioni di MeCP2.

Ma qual è il compito di MeCP2? È un gene espresso in modo ubiquitario e ha il compito di produrre due isoforme proteiche diverse (MeCP2-e1 e MeCP2-e2) che si configurano entrambe come proteine nucleari in grado di legare il DNA metilato e di agire come repressori trascrizionali, ossia proteine che impediscono ad altri geni di essere tradotti.

Ok, Matteo, ma io non c’ho capito un’acca.

Perdonami, proviamo con una metafora? In sostanza, MeCP2 può essere paragonato ad un semaforo rosso: quando è presente, impedisce ad una serie di geni di venire tradotti ed esplicare la loro funzione. (ProRett, 2015)

Va meglio, vero?

Recentemente, si è scoperto come MeCP2 possa agire anche da mediatore per alcuni geni neuronali. In effetti, il gene è altamente espresso nel cervello e la quantità di proteina MeCP2 presente può essere considerata uno specchio della maturazione neuronale. In particolare, la sua espressione cresce quando il neurone incomincia a produrre dendriti ed assoni.

In pratica, quando stabilisce connessioni con altri neuroni.

Nei pazienti affetti da sindrome di Rett, il numero di neuroni risulta essere pressoché identico a quello di una persona sana. Il problema, infatti, non risiede nel numero di neuroni, ma nella loro maturazione. Molti neuroni, nei malati, risultano essere immaturi o mal sviluppati, con dendriti poco presenti ed assoni dispersi. Si è poi osservato come la malattia colpisca anche la plasticità sinaptica a lungo e breve termine, fenomeni che si trovano alla base di processi quali memoria ed apprendimento. (Kilsdrup-Nielsen, Landsberger, 2015) (molecularLab, 2010)

La scoperta che il gene MeCP2 fosse la principale causa della sindrome di Rett fu portata a termine dalla Professoressa Huda Zoghbi e dalla sua collaboratrice Uta Francke, solo nel 1999. Questa scoperta fu un punto di svolta per la ricerca sulla malattia. Infatti, il Professor Adrian Bird, basandosi su queste scoperte rivoluzionarie, si accorse che la reintroduzione del gene MeCP2 intatto, in topi che ne erano privi, creati mediante tecniche di ingegneria genetica, portava alla sparizione di tutti i sintomi della sindrome. Il concept e il risultato dell’esperimento furono straordinari.

“Ripristinare una componente essenziale, dopo che fosse avvenuto un danno al cervello, e consentire la guarigione del topo, sembrava irraggiungibile”, affermò Bird. (ProRett, 2015)

Questi risultati hanno permesso di affermare che il gene MeCP2 sia la causa principale della comparsa della sindrome di Rett.

Altre cause della sindrome di Rett.

Nelle scienze della vita, nulla è mai così semplice. Anche il gene CDLK5 è stato ipotizzato come causa della sindrome di Rett, in particolare, della variazione che causa convulsioni ad esordio precoce. Recentemente, si è ritenuto che anche il gene FOXG1 sia coinvolto nella malattia, infatti, questo gene produce un repressore trascrizionale estremamente rilevante nello sviluppo e nella maturazione dell’encefalo (più precisamente, la regione embrionale del telencefalo). (Osservatorio Malattie Rare, 2015)

Tutti questi geni coinvolti nella malattia impediscono ai ricercatori di approcciarsi in maniera univoca alla sindrome di Rett e le differenti manifestazioni della malattia impediscono l’utilizzo di una cura unica ed efficace. Per questo, ad oggi, una cura per la sindrome di Rett non è ancora stata trovata. Tuttavia, la vita delle affette può essere migliorata dall’impegno di diversi specialisti, come dietisti, fisioterapisti, logopedisti, terapisti musicali, psicologi e ricercatori. Tuttavia, la riabilitazione motoria e la fisioterapia, come afferma Youssef Hayek, direttore dell’Unità Operativa di Neuropsichiatria infantile del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena, non deve essere abusata. Per queste bambine è necessario un approccio multidisciplinare, perché la malattia è multi-sistemica. (Osservatorio Malattie Rare, 2015)

C’è da dire che anche la musica è un’ottima terapia: le bambine affette dalla sindrome di Rett vengono stimolate da alcuni tipi di musica, che suscitano in loro particolari emozioni. Serve a rilassarle e ad affrontare la riabilitazione motoria molto più serenamente. (Osservatorio Malattie Rare, 2015)

Tuttavia, non esistono terapie miracolose. Bisogna ricordarsi che la malattia ha una grande impronta genetica e le terapia fino a qui citate possono agire sui sintomi, ma non alla radice del problema. Le sensazionali scoperte di Adrian Bird hanno, però, fatto nascere la speranza nei ricercatori. Questi, infatti, ritengono la terapia genica un’ottima strada percorribile per la cura della malattia.

Si parla di una tipologia di cura non del tutto priva di rischi e costantemente sotto lo studio degli scienziati. Consiste in una tecnica sperimentale che sfrutta i geni per curare o prevenire le malattie con forte impronta genetica. Questa tecnica permette di agire direttamente sul gene coinvolto nella malattia, riuscendo, in questo modo, a colpire la radice del problema. Gli approcci più sfruttati nella gene therapy sono i seguenti.

  • Rimpiazzare il gene mutato che causa la malattia con un gene sano.
  • Inattivare il gene mutato che funziona in modo improprio.
  • Introdurre un nuovo gene per combattere la malattia.

La gene therapy che utilizza come bersaglio la principale causa della malattia sembra un ottimo punto di partenza. Tuttavia, colpire MeCP2 può essere molto pericoloso. Ad oggi, non si conoscono ancora tutte le funzioni del gene sullo sviluppo neuronale e agire su di esso potrebbe causare problemi ancora maggiori. Per di più, non si sa ancora quanto gene sostitutivo possa servire effettivamente. Infatti, un eccesso potrebbe essere nocivo e causare l’effetto contrario di quello sperato. Per di più, c’è il timore che non si riesca a colpire un numero di neuroni sufficienti, rendendo di fatto vana la terapia. (ProRett 2015).

Per questo motivo i ricercatori, parallelamente alla terapia genica, si impegnano nella ricerca di farmaci che, combinati tra loro, possano agire direttamente sul DNA, migliorando di molto le condizioni delle malate.

I ricercatori sono dunque fiduciosi nel futuro, anche se la strada da percorrere è ancora molto lunga. Soprattutto, è necessario conoscere tutti i meccanismi molecolari che scaturiscono da MeCP2 o che coinvolgono MeCP2. Infatti, non conoscere ancora appieno le funzioni base di un gene, così importante per la patologia, complica il lavoro degli scienziati. La ricerca è sempre più necessaria e associazioni Onlus, come ProRett, ne sono il motore. Senza queste associazioni la malattia sarebbe praticamente sconosciuta e gli studi su di essa non sarebbero di certo allo stato attuale.

È per questo che essere ricercatore non significa semplicemente lavorare in laboratorio. Significa essere coscienti che tutto quello che abbiamo avremmo potuto perderlo per un errore nel nostro corredo genetico.

La genetica, come la biologia molecolare, non ha un codice etico da rispettare, non c’è giusto o sbagliato: un processo può funzionare bene e ottenere il risultato sperato, oppure può trovare degli intoppi. A volte, gli errori vengono corretti dal nostro stesso organismo, altre volte l’errore persiste, e causa malattie come la sindrome di Rett. Il ricercatore, semplicemente, non può e non deve rimanere indifferente. I suoi studi, i suoi sacrifici, dunque, non sono semplicemente un lavoro. Significano piccoli passi avanti verso una cura.

Significano piccoli passi avanti verso la vita.

BIBLIOGRAFIA.

 

A cura di Matteo Bizzotto. Revisionato da Mirko Zago.

 

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About the Author : Matteo Bizzotto

Studente di biotecnologie. Appassionato di ricerca. Intraprendente. Carismatico.

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