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Pace-maker biotech: il futuro per i malati di cuore.

CUORE: PASSI AVANTI SULLO SVILUPPO DI UN PACEMAKER TUTTO BIOLOGICO.

Gran parte della ricerca sulla derivazione di cardiomiociti, da varie fonti di cellule staminali, è stata condotta per la formazione di cellule ventricolari, che hanno un enorme potenziale terapeutico in termini di miglioramento della funzione meccanica del cuore.

La ricerca sulle caratteristiche di pace-making è stata, più di recente, in larga misura diretta verso il potenziale uso di selezioni cellulari come materiale di base per creare un’alternativa biologica ai pacemaker elettronici. Utilizzati tutt’oggi per milioni di pazienti con problemi di cuore.

Com’è fatto il cuore.

Il cuore è uno strumento meraviglioso, oltre ad essere fondamentale per la nostra esistenza in questo mondo. Il nostro cuore possiede un’anatomia comune a tutti gli altri mammiferi ed è un organo prevalentemente muscolare a quattro cavità. Le due camere, definite atri, sono poste superiormente e separate tra di loro da un setto inter-atriale, e i due ventricoli, le camere inferiori, sono separati tra loro da un setto inter-ventricolare. Fra atrio e ventricolo si interpone un setto di tessuto a cui sono ancorate le valvole cardiache, fondamentali per assicurare un flusso unidirezionale del sangue dall’atrio verso il ventricolo.

L’anatomia del cuore, così composta, permette il lavoro di due pompe in parallelo, necessarie per una circolazione definita polmonare e una circolazione sistemica.

Funzionalmente parlando, il cuore destro è responsabile della circolazione polmonare o piccola circolazione. Viene raggiunto dalla vena cava che porta sangue deossigenato, proveniente dal sistema-corpo, che deve essere mandato ai polmoni per arricchirsi nuovamente di ossigeno. Questo è garantito dall’arteria polmonare che, attraverso il ventricolo destro, connette il cuore al polmone, chiudendo il circuito.

Il sangue, ora ossigenato, rientra dall’atrio sinistro, attraverso le vene polmonari, ed è pronto per essere spinto nel circolo sistemico attraverso l’aorta. Proprio da qui, raggiungerà tutti gli organi e fornirà loro l’ossigeno necessario al sostentamento.

Fai attenzione a non confonderti: siamo soliti credere che le arterie siano i vasi che trasportano sangue ossigenato, mentre le vene sangue non ossigenato. Dalla descrizione appena fatta, quindi, potresti pensare che io abbia commesso un grave errore, affermando che le arterie polmonari portano il sangue non ossigenato ai polmoni e che le vene polmonari trasportino quello ossigenato. In realtà, è davvero così.

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Questo perché il nome dei vasi non viene dato in base al tipo di sangue che trasportano, ma in base alla direzione che essi assumono: le arterie portano sangue che si allontana dal cuore, come le arterie polmonari, mentre le vene portano sangue che deve raggiungere il cuore, come le vene polmonari. A causa della diversa grandezza dei due circoli, il ventricolo sinistro è molto più spesso del ventricolo destro, con una massa muscolare tre volte superiore, che gli consente di dare una forte spinta propulsiva al sangue che dovrà circolare lungo tutto il nostro corpo. Questo non gli consente di possedere la perfetta forma a cuore che batte nei disegni degli innamorati. La classica forma del cuore, descritta nei libri di anatomia, viene definita a tronco di cono.

Io dico che ha la forma di una pera rovesciata, anche un po’ storta, ma per quel che fa, non è bellissimo lo stesso?

Sistema di conduzione.

La contrazione del cuore viene iniziata da un’attività elettrica, non guidata dalla nostra volontà. Il cuore, pur essendo un muscolo striato, è capace di attività auto-ritmica ed è, quindi, quasi del tutto indipendente dal sistema nervoso autonomo. L’attivazione della contrazione del cuore prende, infatti, origine da un gruppo di cellule cardiache dotate di auto-ritmicità: le cellule pacemaker (letteralmente, generatori di ritmo).

Le cellule pacemaker sono raggruppate in due strutture discrete: il nodo seno-atriale (NSA, evidenziato col numero 1 nella precedente figura) e il nodo atrio-ventricolare (NAV, evidenziato col numero 2 nella precedente figura). Come si può intuire dal nome, il NSA si trova a livello degli atri, mentre il NAV si trova più spostato verso il ventricolo. In condizioni normali, il NSA rappresenta la struttura pacemaker dominante, la cui attivazione determina la frequenza cardiaca e spedisce l’impulso elettrico al resto del cuore, attraverso un preciso sistema di conduzione. L’impulso elettrico viene propagato attraverso un fascio di conduzione, denominato fascio di His, che si biforca nei due ventricoli sfioccando in una rete sempre più fine.

In questo modo, tutti i settori della parete ventricolare vengono invasi dal fronte di attivazione: condizione essenziale per una contrazione efficiente delle camere del cuore.

Automaticità e funzione pacemaker.

Come fanno le cellule pacemaker a generare potenziali elettrici senza alcuno stimolo esterno?

Generalmente, le cellule possiedono un meccanismo di stabilizzazione del proprio potenziale, che garantisce alla membrana di trovarsi sempre ad un determinato stato basale, pronta a cambiare la propria natura elettrica solo se opportunamente stimolata. In assenza di un meccanismo di stabilizzazione del potenziale di membrana, tutte le cellule del cuore possono essere sede di attività automatica. Ciò che consente alla cellula di mantenere il proprio potenziale di membrana basale è fornito, in particolare, da una corrente generata dal passaggio di ioni di potassio, denominata Ik1. Questo tipo di corrente è presente in tutte le cellule, eccetto le cellule pacemaker del cuore. Inoltre, quest’ultime sono dotate anche di una corrente, praticamente assente nelle cellule di lavoro atte a contrarsi, con caratteristiche ideali per sostenere l’attività automatica e la propria modulazione nervosa. Questa corrente, denominata If (corrente Funny, per il suo particolare andamento insolito) è fondamentale per stabilizzare l’auto-ritmicità delle cellule che la possiedono, in sostanza: le cellule del nodo seno-atriale (NSA), del nodo atrio-ventricolare (NAV) e anche del fascio di His, che percorre il setto interatriale.

L’unicità del sito pacemaker all’interno del cuore garantisce la giusta propagazione elettrica da atrio a ventricolo e ha sede principalmente nel NSA. La frequenza di contrazione, dettata da questo sito, risulta essere maggiore e, quindi, dominante sulle altre regioni citate prima, definiti siti ausiliari.

A questo punto, potrai giustamente chiederti come mai, se già è presente una sorgente elettrica a livello del NSA, esista anche il NAV. La risposta è molto semplice: la prudenza non è mai troppa. Se la frequenza propagata dal NSA scendesse al di sotto di quella del NAV, quest’ultimo diverrebbe dominante, sostenendo così una gittata cardiaca ancora compatibile con la vita, anche se più bassa.

Cosa succede se si perde l’auto-ritmicità del cuore?

Negli ultimi 15 anni si è visto un incremento degli impianti di pacemaker, dovuto principalmente a disfunzioni a carico del NSA. La causa è da ritenersi, il più delle volte, idiopatica (ignota), infatti, non sono conosciute le precise condizioni per le quali, nella maggior parte dei casi, il NSA smetta di funzionare correttamente. Le cause sembrerebbero essere associate principalmente a un allungamento della vita, che porta il cuore ad “invecchiare” più di quel che la natura si aspettasse. In caso di disfunzione a livello del NSA, tramite operazione chirurgica, si impianta un pacemaker elettronico.

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Un dispositivo in grado di erogare impulsi elettrici atti a permettere il battito cardiaco in tutti quei pazienti in cui si renda necessario, per la presenza di sintomi secondari a frequenza cardiaca eccessivamente bassa.

Le più grandi limitazioni del pacemaker artificiale si riscontrano in una limitata risposta al sistema nervoso e, quindi, alle richieste fisiologiche che vengono pretese, per esempio, durante una corsa o durante la salita di una rampa di scale. È un macchinario che necessita comunque di manutenzione, anche per il solo cambio della batteria, ed è un corpo estraneo che può condurre ad infezioni e, seppur ormai di piccole dimensioni, è difficilmente maneggevole in pazienti di età pediatrica.

La Ricerca in aiuto.

Con l’avvento della terapia genica e cellulare, i ricercatori hanno focalizzato le loro forze sullo sviluppo di un pacemaker biologico: un substrato cellulare abile a connettersi col tessuto ospite per imporre un’attività spontanea. Idealmente, un pacemaker biologico dovrebbe essere composto da cellule identiche a quelle del NSA. Cellule con attività pacemaker possono essere generate da cellule staminali pluripotenti, derivate dall’embrione o da cellule adulte riprogrammate (le cellule staminali pluripotenti indotte, iPS).

Uno step potenzialmente limitante nell’applicazione terapeutica consiste nell’isolamento di una popolazione cellulare omogenea: evidenze sperimentali mostrano come la quantità di cellule destinate a formare il NSA siano scarse e inframmezzate da altri tipi cellulari, rischiando di tirar su un po’ quel che viene. I ricercatori si sono dati da fare per cercare un marcatore tipico delle cellule che saranno destinate a formare il pacemaker del cuore, in particolare, è stato messo a punto un protocollo che permette il riconoscimento e l’isolamento di una popolazione omogenea di precursori seno-atriali, a partire da cellule embrionali staminali (ES) di topo. Questi precursori vengono selezionati sulla base dell’espressione della proteina CD166 (cellule CD166+) in una precisa finestra temporale durante il differenziamento cardiogenico delle cellule staminali embrionali.

Queste cellule CD166+ sono anche in grado di imporre il loro ritmo a cardiomiociti ventricolari, definiti cellule di lavoro, comportandosi, quindi, come un vero e proprio pacemaker.

Nonostante l’abilità delle cellule staminali embrionali a differenziare in cardiomiociti funzionali sia stata confermata, la ricerca clinica e terapeutica, per l’uso di queste cellule, è ancora ostacolata dal loro potenziale teratogeno (formazione di tumori particolari, tra i più aggressivi, causati tipicamente dalla proliferazione incontrollata di cellule staminali) e da problemi etici, essendo prelevati da embrioni.

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La traslazione di tale protocollo a cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) umane, derivate direttamente da cellule adulte dei pazienti stessi, potrebbe aprire la strada allo sviluppo di un pacemaker biologico “personalizzato”, da utilizzarsi per la sperimentazione farmacologica in vitro di nuovi farmaci cardioattivi e/o per future applicazioni cliniche.

Inoltre, molti tipi cellulari differenti sono stati osservati come possibili candidati per diventare pacemaker biologico, ma finora solo tre tipi di cellule staminali adulte di topo hanno mostrato la capacità di differenziare in cardiomiociti che battono spontanemente.

A questo punto potresti chiederti: ma posso utilizzare cellule di topo per curare l’uomo? No. L’equivalente umano delle cellule staminali embrionali di topo, le cellule staminali embrionali umane, sono state ottenute per la prima volta nel 1998 da un embrione riprodotto in provetta. Gli studi su topo sono stati fondamentali per poter adattare e stilare protocolli di differenziamento in cardiomiociti umani dalle staminali embrionali umane. Attualmente, tuttavia, non è ancora disponibile un protocollo universalmente riproducibile.

Purtroppo, dal momento che la conoscenza sulla via genetica che porta alla formazione del NSA è stata in parte chiarita solo nell’ultimo decennio, non vi è sempre stata una distinzione giusta nelle popolazioni cellulari ottenute. Un processo sicuramente non banale per chiunque ottenga una coltura cellulare mista. Questo perché le cellule con attività pacemaker potrebbero essere, in realtà, cellule ancora immature che successivamente si differenzieranno in cellule ventricolari di lavoro, perdendo l’attività spontanea di battere. Inoltre, proprio perché la maggior parte della ricerca e dei protocolli sono stati sviluppati in cellule di topo, si hanno ancora pochi studi basati sulle cellule umane e sul loro papabile utilizzo in clinica.

Questi risultati sono promettenti, ma ancora acerbi, infatti, bisognerebbe riuscire a riprodurre interamente gli studi fatti sulle cellule di topo con cellule umane. Devono, quindi, ancroa essere fatti numerosi progressi in termini di ricerca mirata alla salute umana per determinare marcatori assoluti che identifichino e isolino le cellule adatte a sostituire il pace-maker del nostro cuore. Se questi sforzi avranno successo, diverrebbe disponibile una vasta gamma di applicazioni per una linea cellulare umana purificata di lignaggio nodale che riassume le caratteristiche principali di NAS pacemaking.

BIBLIOGRAFIA

 

A cura di Giulia Ciceri. Revisionato da Mirko Zago.

 

 

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About the Author : Giulia Ciceri

Dottoressa in biologia irrimediabilmente curiosa. In continuo aggiornamento, dinamica e studiosa.

1 Comment
  1. […] di palma. Da studi fatti su questo prodotto si è affermato che l’olio di palma aumenta i fattori di rischio cardiovascolare, ovvero aumentano i rischi di patologie legate al mal funzionamento cardiaco. Inoltre è […]

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