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Cocaina: come sconfiggere la dipendenza con un enzima.

IL MECCANISMO D’AZIONE DELLA COCAINA.

I ricercatori del dipartimento di scienze farmaceutiche della University of Kentucky, guidati dal dottor Chang-Guo Zhan, hanno creato con successo una versione più stabile e più efficace dell’enzima batterico naturale contro la cocaina: la cocaina esterasi (CocE). 

Il risultato si prospetta una potenziale “cura” per la dipendenza, riducendo, inoltre, il rischio di morte per overdose.

Finora, l’enzima è stato testato solamente sulle cavie dimostrando un’efficacia di circa 12 minuti all’interno dell’organismo dell’animale. Nello scorso 2009, tale carenza è stata compensata e, quindi, estesa dal team di ricercatori del Kentucky a circa 6 ore. Di certo, un effetto non ancora abbastanza duraturo per prevenire la dipendenza, ma sicuramente piuttosto utile per debellare una temporanea intossicazione a rischio di overdose.

Sappiamo ormai da tempo come la cocaina, una volta assunta, sia in grado di agire sul sistema nervoso e, in particolare, influenzi l’attività dei neuroni dopaminergici (neuroni che utilizzano la dopamina come principale neurotrasmettitore). La sostanza è in grado di legarsi al DAT (Dopamine Active Transporter), inattivandolo. Il DAT è una proteina (neurotrasportatrice) il cui compito è quello di rimuovere il neurotrasmettitore dalle sinapsi, per evitare un eccessiva stimolazione di quest’ultime, sfruttando un gradiente preesistente di ioni Na+ e Cl. Il legame, della cocaina al DAT, inibisce la ricaptazione della dopamina, producendo un sovraccarico ed un intasamento delle connessioni tra le nostre cellule neurali (sinapsi), causando un eccesso di dopamina attiva ed un esaurimento delle riserve del neurotrasmettitore.

Ok Mirko, ma io non c’ho capito una mazza.

Hai ragione, chiedo venia. A volte dimentico che non sei del mestiere, ma non ti preoccupare, tra pochissimo, diventerai un esperto di cocaina e della modulazione farmacologica dei neurotrasportatori, come il DAT.

Voglio rivelarti un segreto già da subito. Il meccanismo d’azione della cocaina sul DAT, viene sfruttato da molte altre sostanze, usate a scopo terapeutico, contro ansia e depressione. Ad esempio, il famosissimo Prozac (il cui principio attivo è costituito dalla fluoxetina) agisce andando ad inibire il funzionamento di un altro neurotrsportatore: il SERT (serotonin transporter). Questa proteina svolge la medesima funzione del DAT, ma nei confronti della serotonina: un altro neurotrasmettitore appartenente alla famiglia delle catecolammine, proprio come la dopamina.

Partiamo dal principio, ti va?

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Le sinapsi dopaminergiche.

Per comprendere meglio gli effetti della cocaina sul nostro cervello, devo spiegarti, un po’ più nel dettaglio, il funzionamento del nostro sistema nervoso centrale. Vuoi sapere cosa ci consente di pensare, immaginare, imparare e, al tempo stesso, ricevere stimoli sensoriali dall’ambiente esterno?

La risposta è molto semplice: la comunicazione, rapida ed efficiente, tra i nostri neuroni. 

Come già avrai intuito, i siti di comunicazione tra i nostri neuroni sono chiamati sinapsi. Il termine fu coniato da Sir Charles Sherrington, neurofisiologo, patologo e poeta inglese, nel 1897.

Le sinapsi sono punti di contatto cellula-cellula che consentono il trasferimento di un segnale elettrico o chimico da una cellula all’altra. Il neurone pre-sinaptico sarà la cellula che trasmette il segnale, mentre il neurone post-sinaptico sarà la cellula che lo riceve. Lo spazio che intercorre tra le due cellule, a ragion veduta, viene definito sinapsi.

In natura, esistono due tipi di sinapsi: le sinapsi chimiche e quelle elettriche. In questo post, ci concentreremo, principalmente, sulle sinapsi di tipo chimico. Ti basti sapere che le sinapsi elettriche possiedono una struttura completamente differente dalle prime e, mettendo in comunicazione i citoplasmi delle due cellule coinvolte nel processo di comunicazione, sono estremamente più veloci nella trasmissione del segnale. Di norma, infatti, le troviamo soprattutto nei miocardiociti (cellule cardiache).

 Le sinapsi chimiche costituiscono il più diffuso metodo di comunicazione tra neuroni nel sistema nervoso centrale. La trasmissione del segnale è unidirezionale, procede, quindi, sempre dalla cellula presinaptica a quella postsinaptica, ed è definita quantale: formata, cioè, da segnali di intensità predefinita. L’arrivo del potenziale d’azione, al terminale presinaptico, scatena il rilascio di una quantità di neurotrasmettitore ben definita. Il compito delle sinapsi chimiche è quello di trasformare, quindi, un segnale elettrico (potenziale d’azione) in un segnale di tipo chimico, che si esplica nel rilascio del neurotrasmettitore dal terminale della cellula presinaptica.

Ricapitolando, la comunicazione tra due neuroni consta nella seguente sequenza di eventi.

1# Arrivo del potenziale d’azione al terminale sinaptico.

2# L’evento precedente scatena la liberazione del neurotrasmettitore, contenuto in vescicole, all’esterno della cellula, nello spazio inter-sinaptico.

3# Il neurotrasmettitore diffonde nello spazio (extracellulare) tra un neurone e l’altro.

4# Il neurotrasmettitore si lega ad uno specifico recettore, presente nella membrana postsinaptica del neurone bersaglio.

5# Il legame innesca l’avanzamento di un ulteriore potenziale d’azione nel neurone o in una qualsiasi altra cellula bersaglio.

Nelle sinapsi dopaminergiche, il neurotrasmettitore in questione è la dopamina. Una volta assunta la propria funzione, in condizione fisiologiche, la dopamina deve essere eliminata dallo spazio inter-sinaptico, al fine di impedire un eccessiva stimolazione del neurone postsinaptico. Questo compito viene assunto dal DAT: un proteina che è in grado di trasportare le molecole di dopamina dall’esterno, all’interno del neurone presinaptico.

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Ok, ormai dovremmo esserci, hai capito come agisce la cocaina? Immagina che il nostro DAT possieda la forma di una ciambella: quindi, circolare e con un bel buco nel mezzo. La dopamina è abbastanza piccola da traghettare tranquillamente all’interno del buco, per tornare dentro il neurone che l’aveva prodotta. La cocaina, invece, dopo l’assunzione, raggiunge le sinapsi dopaminergiche attraverso il circolo sanguigno e risulta essere troppo grande per passare attraverso il nostro DAT, senza causare danni. In parole povere, la cocaina rimane incastrata all’interno del DAT, disattivandolo in maniera irreversibile. Il risultato è un’eccessiva stimolazione del neurone bersaglio, giacché la concentrazione di dopamina, nella fessura sinaptica, supera, anche di molto, i livelli fisiologici.

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Gli effetti della cocaina.

I neuroni dopaminergici, e la dopamina, possiedono numerose funzioni nel nostro cervello. Sono coinvolti nel comportamento, nella cognizione, nel movimento volontario, nella motivazione, nella ricompensa e nel senso di soddisfazione. Proprio per questo, un eccesso di dopamina, causato dall’assunzione di cocaina, produce diverse sensazioni, ricercate da chi fa uso di questa sostanza a scopo ricreativo.

  • Euforia
  • Aumentata forza fisica e capacità mentale.
  • Aumento della percezione visiva, auditiva e tattile.
  • Aumento del piacere sessuale.

 

A dosaggi eccessivi si possono riscontrare anche sensazioni del tutto spiacevoli.

  • Tremori e convulsioni.
  • Depressione vasomotoria e respiratoria.
  • Disorganizzazione del pensiero.
  • Attacchi di panico e paranoia.
  • Tachicardia e aumento della pressione sanguigna.

 

L’abuso di cocaina può portare anche a notevoli conseguenze di tipo medico, prima di tutto, perché causa dipendenza. I neuroni la “bramano”, perché solo con la cocaina si raggiungono le concentrazioni di dopamina necessarie ad assicurarsi un po’ di piacere o soddisfazione.

L’abuso di cocaina può dare:

  • problemi cardiaci e, in generale, disturbi del ritmo cardiaco,
  • infarto,
  • problemi respiratori,
  • dolore toracico,
  • ictus,
  • convulsioni e cefalee.

 

Non c’è proprio da scherzare, vero? La sindrome da astinenza, invece, può dare grave astenia, irrequietezza, irritabilità, ansia e fortissimo craving (la necessità di procurarsi cocaina ad ogni costo).

La cocaina viene assunta per via nasale, orale o endovenosa sotto forma di cloridrato (un sale di cloro): una forma farmaceutica utilizzata anche come anestetico locale. Un’alternativa, conosciuta come crack (per il caratteristico rumore prodotto dalla sublimazione dei cristalli durante il fumo), viene fumata per farle raggiungere tassi ematici più elevati e in modo rapido.

Cocaina esterasi.

In Italia, sono perlomeno un milione le persone dipendenti da cocaina e sono molto più numerose in tutto il mondo. Ora se la cocaina esterasi risulta attiva nell’organismo per sole poche ore, come potrebbe diventare una cura per la dipendenza da questo stupefacente?

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La risposta ci arriva direttamente dalla natura, infatti, la cocaina esterasi è un enzima prodotto dai batteri presenti nel suolo circostante le coltivazioni di cocaina. La proteina risulta incredibilmente efficiente, per la durata della sua attività, nella catalisi della sostanza stupefacente in questione. Per questo motivo, gli stessi ricercatori hanno individuato, negli ultimi anni, tramite diverse simulazioni software, la parte della molecola più sensibile al calore e, quindi, alla perdita di efficacia una volta assimilata dall’organismo. Il risultato è stato un design molecolare semplice e sorprendente, infatti, sarebbero state necessarie solamente due sostituzioni di amminoacidi, da lisina e isoleucina a cisteina, per innalzare, da 6 ore a più di 100 giorni, l’emivita (tempo di permanenza nell’organismo) teorica del farmaco biotecnologico.

Inoltre, sono riusciti ad aumentare l’efficienza catalitica dell’enzima di circa il 150%.

Dopo di che, il team ha testato la stabilità dell’enzima nel flusso sanguigno di una cavia da laboratorio. L’enzima ricombinante (modificato in laboratorio) è stato in grado di proteggere l’organismo della caviada una dose letale di cocaina, per poco più di 94 ore (3 giorni).

Un risultato che fa ben sperare, per il possibile utilizzo della nuova macromolecola, come un innovativo trattamento per la dipendenza e l’abuso di cocaina. Tutto questo se, effettivamente, l’enzima sia in grado, anche nell’uomo, di vanificare gli effetti della sostanza, prima che raggiunga il cervello.

Il Dottor Michael Owens, professore e direttore del centro per la prevenzione dell’abuso di droga e alcool alla “University of Arkansas for Medical Science”, ci completa il quadro dicendo che il trattamento risulta essere molto promettente per i casi di overdose, tuttavia, necessità di ulteriori approfondimenti per essere ritenuto valido al fine di combattere la dipendenza da cocaina.

BIBLIOGRAFIA
  1. (Chemical & Engineering news, 2014) Long lasting enzymeschews up cocaine. [Consultato il 12 febbraio 2015]
  2. (Farmacologia generale e molecolare, 2012) Il meccanismo d’azione dei farmaci. Quarta edizione, Francesco Clementi e Guido Fumagalli [Consultato il 12 dicembre 2015]
  3. (ACS Chemical biology, 2014) Rational Design, Preparation, and Characterization of a Therapeutic Enzyme Mutant with Improved Stability and Function for Cocaine Detoxification. [Consultato il 12 febbraio 2015]
  4. (IFLScience, 2014) Microbial Enzymes “Eat” Cocaine, Could Be Novel Treatment For Abuse. [Consultato il 12 febbraio 2015]

 

A cura di Mirko Zago.

 

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About the Author : Mirko Zago

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