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IL NOBEL 2018 E LE PROSPETTIVE DELL’IMMUNOTERAPIA TUMORALE

TOGLIERE I FRENI

di Ivan Vaghi (keyword: immunoterapia)

Il premio Nobel per la Medicina 2018 è stato assegnato ad Allison e Honjo, due ricercatori che da anni cercano di istruire il nostro sistema immunitario a combattere contro i tumori. Il trucco, secondo loro, è di togliere i freni che inibiscono l’azione delle cellule immunitarie.

Prima di continuare con l’articolo guarda il nostro primo video-trailer realizzato in collaborazione con KIT – Knowledge Improving Tools

UNA STORIA CHE PARTE DA LONTANO

La storia comincia, inaspettatamente, nel 1891, quando un chirurgo di New York di nome William Coley decise di iniettare cellule di Streptococco nei tumori di alcuni dei suoi pazienti. Questa idea bizzarra gli era venuta dopo che erano stati descritti casi di remissione completa da forme tumorali maligne in pazienti che avevano contratto un’infezione batterica. L’ipotesi di Coley era che la stimolazione del sistema immunitario dei pazienti provocata dall’infezione avrebbe combattuto, oltre ai batteri che l’avevano causata, anche il tumore. Quindi decise di provocare volontariamente un’infezione batterica per vedere se la sua intuizione era esatta.

In effetti aveva ragione, purtroppo la terapia non era così semplice come Coley sperava: alcuni pazienti guarirono, ma un numero superiore moriva a causa dell’infezione oppure non mostrava nessun miglioramento. Oggi Coley è considerato il padre dell’immunoterapia tumorale ma i tempi erano troppo precoci e le conoscenze dell’epoca erano troppo scarse per capire esattamente cosa stesse succedendo nell’organismo di quelle persone. Venne comunque prodotto un farmaco, composto da tossine batteriche, che venne saltuariamente utilizzato per la cura antitumorale fino al 1962.

Negli anni ’90 una nuova speranza fu riposta nell’Interleuchina 2 (IL-2), una proteina che stimola la reazione immunitaria aumentando la produzione dei linfociti T: cellule del sangue che intervengono in caso di risposta immune.

Questa strategia ha prodotto alcuni casi di remissione completa insieme a una miriade di effetti collaterali ingestibili, terminando nell’ennesimo vicolo cieco. Era però fin troppo chiaro che il trattamento immunologico dei tumori era una strada che bisognava continuare e perseguire.

GLI STUDI CHE HANNO PORTATO AL NOBEL

La ricerca in questo campo è infatti proseguita e ha finalmente permesso l’immissione sul mercato, nel 2011, di un farmaco antitumorale chiamato Yervoy® (il cui principio attivo si chiama Ipilimumab), in grado di modulare efficacemente il sistema immunitario dei pazienti colpiti da alcuni tipi di tumore. Questo farmaco è stato sviluppato grazie agli studi del prof. James P. Allison dell’università del Texas. Il secondo farmaco, chiamato Opdivo® (il cui principio attivo si chiama Nivolumab), non si è fatto attendere molto e dobbiamo la sua scoperta al  prof. Tasuku Honjo, dell’università di Kyoto. I meccanismi di azione di entrambi i farmaci sono, per alcuni aspetti, molto simili infatti sia Allison che Honjo sono stati insigniti nel 2018 con il premio Nobel per la medicina, grazie ai loro studi sull’immunoterapia tumorale.

OK, MA COME FUNZIONA L’IMMUNITÀ CELLULARE

Prima di spiegare il meccanismo molecolare di questa terapia tumorale bisogna fare una panoramica su come funziona (a grandi linee) l’immunità cellulare, o cellulo-mediata. Si tratta della risposta immunitaria non basata su anticorpi (definita immunità umorale) ma sull’attività di cellule specializzate nell’eliminare le minacce. L’immunità cellulare interviene per prima in caso di infezione e coinvolge una serie di cellule circolanti nel sangue che vengono attivate e moltiplicate in una reazione a cascata che ha come unico scopo l’uccisione o delle cellule infettive (batteri o altri patogeni esterni), oppure delle cellule tumorali. Gli attori principali sono i cosiddetti linfociti T helper. Essi riconoscono strutture estranee o maligne e poi attivano i veri responsabili dell’eradicazione: i linfociti T natural killer (nomen omen).

Dai nomi utilizzati si può capire come il loro ruolo sia abbastanza definito. I linfociti producono citochine [di cui abbiamo già parlato nell’articolo “Emozioni e sistema immunitario. Chi influenza chi?” di Alessandra La Rocca], che a loro volta producono infiammazioni a livello dei tessuti infettati (o a livello dei tessuti colpiti da tumori) che richiamano altre cellule coinvolte nel sistema immunitario, come leucociti e macrofagi, che hanno il compito di fagocitare le cellule bersaglio, vive o morte che siano.

Per spiegare il tutto in termini semplici potremmo dire che una nazione si trova sotto attacco, l’intelligence rileva la minaccia ormai in atto, scatena i suoi soldati. Alcuni soldati funzionano da helper e hanno lo scopo di scovare il nemico, riconoscerlo ed inviare dei messaggi ad altri soldati che sono i veri e propri killer. La regione sotto attacco richiama infine gli spazzini che ripuliscono la carneficina.

SCATENARE I LINFOCITI T (CON GIUDIZIO)

Ma allora come mai l’immunità cellulare in alcuni casi non funziona e non distrugge le cellule tumorali? Perché, stranamente, i tumori mettono in atto sistemi difensivi che eludono la sorveglianza immunitaria, anche attraverso la produzione di proteine che sopprimono i linfociti T. La sfida a questo punto è quella di riuscire a eludere i sistemi difensivi tumorali oppure di riuscire a moltiplicare gli sforzi dei linfociti T e quindi di tutto il sistema immunitario.

La svolta è arrivata dalla scoperta del ruolo svolto da una proteina, studiata da Allison, che si trova sulla superficie dei linfociti T. È stata chiamata CTLA-4 e in condizioni normali ha lo scopo di regolare l’attività dei linfociti stessi, perché una iper attivazione del sistema può portare a conseguenze gravi come le malattie autoimmuni.

In pratica funziona da freno della risposta immunitaria ed è il bersaglio del farmaco Yervoy. Esso ne impedisce il funzionamento, di fatto quindi togliendo il freno all’attività dei linfociti T. Per il momento è utilizzato per il trattamento dei melanomi e presenta diverse controindicazioni, ma ovviamente gli sforzi sono rivolti allo sviluppo di farmaci utilizzabili per altre forme tumorali, possibilmente grazie all’individuazione di altri “freni” da sbloccare. Uno di questi è la proteina PD-1, su cui si è concentrato Honjo, che impedisce l’attacco dei linfociti alle cellule tumorali. Non si tratta quindi di un freno generico, che limita l’attività dei linfociti T in generale, ma di un freno specifico che ne limita l’attacco ai tumori. Il fatto che sia più specifico per il trattamento tumorale ha ampliato lo spettro di utilizzo del farmaco Opdivo, che viene indicato per il trattamento dei melanomi, dei tumori polmonari a piccole cellule e dei tumori renali.

Ovviamente il problema non è stato ancora risolto, perché stiamo parlando di farmaci utilizzati solo per forme tumorali avanzate, e associati ad altri trattamenti, spesso solo se la chemioterapia più tradizionale fallisce. Questo perché ancora non si è riusciti a far convergere una sufficiente quantità di linfociti T non frenati nella zona del tumore. L’idea in fase di sviluppo è quella di attirare i linfociti grazie al richiamo di una qualche sostanza, magari prodotta dal tumore stesso, e permettere l’accumulo dei linfociti che a quel punto verrebbero liberati dai freni inibitori.

CI SONO ANCHE ALTRE STRADE PER L’IMMUNOTERAPIA

Questo però non è l’unico approccio possibile nell’immunoterapia tumorale, che non a caso sta diventando un campo di grande interesse. Un altro approccio, già utilizzato in alcuni casi ma per il momento ancora troppo complicato da utilizzare, è il cosiddetto trasferimento adottivo delle cellule (ACT, adoptive cell transfer). Il sistema, messo a punto al National Cancer Insitute da Steven Rosemberg, consiste nel prelevare cellule T da un paziente colpito da tumore, selezionare quelle in grado di reagire con proteine prodotte dal tumore stesso e moltiplicarle in vitro fino ad ottenerne grandissime quantità, che vengono poi reimmesse in circolo dopo terapia depletiva, cioè dopo aver indotto nel paziente la morte degli altri linfociti T. Il risultato è che il paziente avrà in circolo solo i linfociti T in grado di riconoscere il tumore e quindi di colpirlo in modo molto specifico e con grande efficacia.

Come si può capire è un’immunoterapia molto particolare perché è essenzialmente ad personam, necessita di strutture adeguate ed è sicuramente molto costosa, per questo viene al momento utilizzata a livello sperimentale (ma con risultati promettenti), in casi di tumori metastatici già avanzati e che non rispondono più ad altre terapie.

ABBIAMO DAVANTI ANCORA ANNI DI RICERCHE

In ogni caso, nonostante le difficoltà di questa fase ancora pionieristica, il terreno da esplorare è davvero promettente. L’ostacolo più grande dell’immunoterapia da superare sono gli stessi linfociti T, che una volta privati dei freni inibitori diventano assassini impietosi e anche poco intelligenti, perché fanno fatica a distinguere tra buoni e cattivi e vanno quindi adeguatamente guidati. Al momento si stanno moltiplicando gli sforzi per identificare, anche grazie alla produzione di nuovi strumenti bioinformatici, proteine tumorali che possono funzionare da target per la terapia ACT, che siano sufficientemente peculiari da non essere scambiate per le proteine di tessuti sani e che possano essere utilizzabili in una più vasta quantità di forme tumorali.

BIBLIOGRAFIA

 

 

A cura di Ivan Vaghi. Revisionato da Davide Maspero ed Edoardo Vanetti.

 

 

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