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Mitocondri: i misteri del DNA mitocondriale

I mitocondri, alcuni fra i più importanti organelli intracellulari del nostro organismo, nascondono i segreti della nostra origine e possono determinare la nostra aspettativa di vita.

I mitocondri sono le “centrali elettriche” della cellula e producono la maggior parte dell’energia che essa richiede. Per questo motivo la loro funzione è di rilevanza fondamentale all’interno degli organismi viventi.

La caratteristica energetica dei mitocondri non è l’unico fattore che differenzia questi organelli dagli altri compartimenti intracellulari. Infatti la loro peculiarità più intima è quella di possedere un proprio DNA, chiamato DNA mitocondriale o mtDNA.

Il DNA mitocondriale è molto più corto e meno complesso di quello nel nucleo della cellula. La sua lunghezza è nei mammiferi di 16 kilobasi (circa 16.000 coppie di basi, mentre nel nucleo se ne contano circa 3 miliardi).

Esso codifica nell’uomo per 2 RNA ribosomiali (rRNA), 22 RNA transfer (tRNA), per 13 subunità proteiche necessarie alla catena di trasporto degli elettroni e per l’ATP sintasi.

Il mitocondrio parrebbe dunque avere un codice genetico ben distinto da quello della cellula, ma non è così. Infatti altri geni codificanti per proteine fondamentali al funzionamento del mitocondrio si trovano all’interno del nucleo cellulare.

La lunghezza e la complessità del mtDNA è estremamente variabile da specie a specie; basti pensare che il DNA mitocondriale più piccolo per ora conosciuto è quello di Plasmodium falciparum, un protozoo parassita che causa nell’uomo la malaria e che misura circa 6 kb (6000 coppie di basi).

L’mtDNA  più lungo, invece, appartiene ad alcune specie di piante terrestri e può arrivare a misurare circa 11.000 kb (ovvero 11.000.000 coppie di basi).  

È nato prima il nucleo o il mitocondrio?

La presenza dei mitocondri è tipica delle cellule eucariotiche, mentre essi mancano nei procarioti.

Oltre a fornire energia alla cellula eucariote che è circa 1000 volte più grande di quella procariote, i mitocondri svolgono altri ruoli come quelli di segnalazione e di morte cellulare.

Sebbene questi organelli non siano di grandi dimensioni e il loro DNA non sia complesso, essi celano le risposte ad alcuni quesiti di grande importanza.

mitocondri

La prima di queste domande è in stretto legame con l’origine delle cellule eucariotiche. Da un punto di vista evolutivo gli eucarioti si sono originati successivamente rispetto ai procarioti, a seguito dell’ingresso di un batterio in una cellula di dimensioni più grandi. Il batterio “invasore”, probabilmente un α-protobatterio, si sarebbe adattato alla vita intracellulare, cominciando un intenso scambio di favori con la cellula-ospite: energia per nutrienti. Questo felice sposalizio sarebbe poi stato premiato dall’evoluzione, consentendo la comparsa di una miriade di  forme di vita complesse, tanto che scherzosamente ci si riferisce a questo evento come ad un “Big Bang evoluzionistico”. La teoria che illustra questo processo è nota come “Teoria Endosimbiotica”. I mitocondri non sono altro che gli antichi discendenti di quei batteri che trovarono rifugio all’interno di un’altra cellula. 

Vi sono molte prove a favore della Teoria Endosimbiotica, prima fra tutte la presenza di un DNA mitocondriale separato da quello nucleare.

I ricercatori, essendo le cellule eucariotiche il mattone degli organismi viventi più complessi come l’uomo, si sono dibattuti per decenni per riuscire a dare una chiara spiegazione sull’origine di questo tipo di cellule.

È chiaro che l’ingresso dei protomitocondri nella cellula-ospite sia stata una delle tappe fondamentali nella genesi degli eucarioti. La grande quantità di energia che riuscivano a produrre affrancò la cellula dal gravoso problema di crearne a sufficienza per le sue funzioni, consentendole di crescere di complessità.

Allo stesso modo nel quale una nazione trae giovamento dalla disponibilità di energia a basso costo,  i nascenti eucarioti, a causa di questa impennata nella produzione di energia, hanno potuto andare a comporre forme di vita complessa.

Ma come ci dobbiamo immaginare il fortuito incontro tra l’α-protobatterio e la cellula ospite?

I ricercatori su questo punto si sono divisi, andando a definire due tipi di scenari possibili: quello dell’Archeozoo e quello della Simbiogenesi.

Lo scenario dell’Archeozoo postula che prima dell’arrivo dei protomiotocondri esistesse un particolare tipo di archeobatterio, chiamato Archeozoo, che possedeva alcune strutture intracellulari, prima fra tutte la membrana nucleare.

A seguito dell’ingresso dell’α-protobatterio, questo tipo di cellula si sarebbe evoluta nell’attuale cellula eucariote.

Nello scenario della Simbiogenesi, invece, la cellula-ospite non è affatto dotata di nucleo ed è molto più semplice dell’Archeozoo. Il nucleo cellulare, in questo caso, si sarebbe originato solo a seguito dell’ingresso nel citoplasma dei batteri.

La diatriba sull’ingresso degli α-protobatteri nel futuro eucariote può sembrare di poca importanza, ma non è così. Infatti, come il quesito “È nato prima l’uovo o la gallina?” infiamma gli animi di molti, così la domanda “E’ nato prima il nucleo o il mitocondrio?” divide la comunità scientifica.

Fortunatamente alla seconda domanda si è giunti ad una risposta quasi certa. (anche alla prima: l’uovo esiste da quando esistono i pesci o meglio ancora i rettili, gli uccelli sono successivi)

Secondo recenti studi furono i mitocondri a determinare la nascita del nucleo e degli altri compartimenti cellulari, dando quindi ragione alla teoria della Simbiogenesi.

A favore di questa conclusione vi sono molte prove.

La prima riguarda gli introni di auto-splicing di Gruppo II, tipici degli α-proteobatteri.

Questi speciali introni (sequenza non codificanti di DNA) sono capaci di catalizzare reazioni di splicing in maniera autonoma, senza bisogno di utilizzare macchine molecolari come lo spliceosoma. (mettere link alla spiegazione del meccanismo)

L’ingresso all’interno della cellula degli α-protobatteri avrebbe fatto sì che molti introni di auto-splicing di Gruppo II andassero a “colonizzare” il genoma della cellula ospite, andando a farne parte.

La reazione di splicing trasforma l’mRNA appena trascritto in mRNA “maturo” cioè pronto per essere tradotto nella sequenza amminoacidica. Questi due processi avvengono normalmente a velocità diverse: la traduzione dell’mRNA avviene in maniera più veloce rispetto all’autosplicing, e quindi alla maturazione. Per questo motivo, se la maturazione dell’mRNA avvenisse nello stesso luogo della traduzione, ci sarebbe il rischio che anche gli introni non ancora rimossi dall’autosplicing vengano tradotti, generando una catena amminoacidica errata. La sequenza amminoacidica incorretta andrebbe poi a formare una proteina non funzionale, con ovvi danni per la cellula.

mitocondri

Se si separasse quindi il luogo della maturazione dell’RNA da quello della traduzione il problema non si porrebbe: l’autosplicing potrebbe avere luogo tranquillamente nel nucleo per essere poi tradotto, una volta completamente maturato, all’interno del citosol. 

Ecco dunque il perché i mitocondri avrebbero favorito la nascita del nucleo.

È stato inoltre proposto che la membrana nucleare tipica degli eucarioti sia nata non solo per difendersi dagli introni di autosplicing di Gruppo II, come qui sopra descritto, ma più in generale per difendersi dal DNA invasore. Sebbene queste spiegazioni possano sembrare convincenti si stanno ancora cercando le conferme definitive.

Difatti se, per esempio, si trovasse un eucariote (e quindi provvisto di una membrana nucleare) ma privo di mitocondri, si potrebbe dare nuovo credito allo scenario dell’Archeozoo mettendo in crisi quello della Simbiogenesi.

Lo strano rapporto tra mitocondri e longevità.

Tra le varie conseguenze che i danni al materiale genetico dei mitocondri possono portare, se ne ritrova una che accomuna tutti gli esseri viventi, l’invecchiamento.

Sempre più prove scientifiche vengono addotte alla teoria secondo la quale una buona parte del nostro naturale invecchiamento passi per i mitocondri.

Non solo questi piccoli organelli svolgono un ruolo importante nel decadimento del nostro corpo, ma determinano anche in che modo questo processo avviene. In parole povere i mitocondri possono  definire se la nostra vecchiaia sarà piena di acciacchi o no e perfino se potremmo vivere più o meno a lungo.

Considerando che l’età media della popolazione nei paesi industrializzati è molto elevata, la comprensione di come invecchiare “bene” è di grande importanza, soprattutto quando si tratta di malattie che causano l’invalidità dell’anziano.

In un mondo in cui quasi ogni malattia ha la sua cura, l’invecchiamento è trattato come un malanno da risolvere e per questo motivo se ne ricercano le cause, sia per ritardare il suo decorso sia per migliorare le condizioni di vita delle persone in qualsiasi fascia d’età.

Naturalmente, per poter mettere a punto qualsiasi cura o forma di prevenzione di una malattia, è necessario conoscere le sue cause scatenanti.

Per questo motivo, quando parliamo del ruolo dei mitocondri nell’invecchiamento, ci si chiede:“Che cosa causa le mutazioni all’mtDNA?”

Curiosamente è stato notato che una buona parte dei danni al DNA mitocondriale è causato dallo stesso funzionamento dell’organello. In particolare si è osservato come la stessa catena respiratoria (RC), contenuta nella membrana interna del mitocondrio e che produce l’energia, origina anche dei composti secondari dell’ossigeno altamente reattivi, che possono causare mutazioni se entrano in contatto con il DNA e che vengono chiamati ROS (Reactive Oxygen Species).

Negli ultimi decenni sono state proposte innumerevoli teorie per spiegare l’invecchiamento e quella più accreditata era la “Mitochondrial free radical theory of aging” (MFRTA) che aveva come punto focale il ruolo dei ROS nella genesi delle mutazioni.

Questa teoria si basava su quattro osservazioni principali:

  • La produzione dei ROS aumenta con l’invecchiamento a causa della minore efficienza dei mitocondri
  • Gli enzimi preposti alla trasformazione dei ROS in prodotti innocui divengono meno attivi con l’andare del tempo
  • Le mutazioni dei mitocondri aumentano con l’età
  • L’instaurarsi di circolo vizioso che porta i ROS a danneggiare l’mtDNA, con conseguente formazione di proteine inefficienti che causano a loro volta una produzione di maggiori quantità di ROS.
mitocondri

Prove recenti hanno messo in discussione questa teoria, tanto che ormai è in buona parte superata. Sono stati infatti condotti degli esperimenti su roditori nei quali i livelli di antiossidanti all’interno delle loro cellule sono stati aumentati. Gli antiossidanti hanno la capacità di rendere innocui i ROS, impedendo a questi di creare danno al DNA. Secondo la MFRTA questa diminuzione di danni al codice genetico dovrebbe tradursi in un aumento della lunghezza della vita perché i mitocondri funzionerebbero in maniera più efficiente. Sorprendentemente questo non è accaduto. Al contrario si è notato un accorciamento della vita del soggetto preso in esame.

Studi più approfonditi hanno messo in evidenza come i ROS non siano così dannosi come si credeva. Si è scoperto infatti che essi sono importanti per mantenere la corretta omeostasi della cellula; naturalmente solo se presenti in concentrazioni accettabili. Essi infatti intervengono in processi fondamentali come l’avanzamento del ciclo cellulare e l’apoptosi.

La domanda a questo punto sorge spontanea:“Chi è il responsabile dell’invecchiamento dei mitocondri’”

La risposata, sfortunatamente, non è univoca. Molti sono infatti i fattori che entrano in gioco in questo processo.  I cambiamenti ormonali a seguito dell’invecchiamento, gli errori di replicazione dell’mtDNA e altri processi interni ed esterni alla cellula sono alcuni dei vari tasselli di questo grande puzzle.

Anche se non si sono comprese ancora esattamente tutte le cause dell’invecchiamento mitocondriale è stato però possibile avanzare delle possibili “cure” contro questo problema.

È stato infatti dimostrato che l’esercizio fisico agisce in maniera favorevole sulla qualità dei mitocondri , consentendo di aumentare la speranza di vita.

Uno dei problemi maggiori che le persone anziane devono affrontare è la fragilità del loro corpo, in particolare dei muscoli e delle ossa.

Piccoli incidenti domestici, infatti, possono avere conseguenze molto gravi.

Per poter scongiurare queste ripercussioni bisogna quindi intervenire sulla qualità del sistema muscolare e osseo.

I mitocondri

sono particolarmente diffusi all’interno dei muscoli scheletrici, dove provvedono alle necessità energetiche di questo tessuto, e il loro livello di funzionalità rispecchia la situazione generale del muscolo. Difatti, in muscoli non molto attivi tipici di un individuo sedentario sono stati rilevati pochi mitocondri molto inefficienti, con alti livelli di mutazioni all’mtDNA e una grande concentrazione di ROS. In individui più attivi sono stati invece osservati mitocondri ricchi di creste mitocondriali, con poche mutazioni all’mtDNA e con bassi livelli di ROS.

Stando a quanto osservato, l’esercizio fisico fa bene ai nostri mitocondri, ma come?

Verrebbe naturale pensare però che un alto grado di attività muscolare, non faccia altro che aumentare la produzione di ROS perché i mitocondri devono produrre molta energia, inducendo un maggiore danno al DNA.

Questo in realtà non accade. Infatti la stimolazione dei mitocondri attraverso l’esercizio fisico promuove numerosissimi sistemi di regolazione dei mitocondri stessi mantenendoli in buone condizioni.

È stato inoltre notato che l’attività fisica promuove la differenziazione delle cellule staminali del muscolo che andrebbero a sostituire le cellule muscolari più anziane.

Le cellule sostituite avevano mitocondri meno efficienti e con mutazione accumulate nel tempo.

Muscoli attivi e ben funzionanti sono dunque un valido aiuto durante la vecchiaia ed evitano il rapido decadimento del corpo, allungando la vita.

Gli scienziati si sono a questo punto domandati quanto esercizio fisico e di che tipo servisse per poter aspettarsi una vecchiaia lunga e in salute.

Anche in questo caso la risposta non è univoca. Ogni persona ha le proprie caratteristiche e per questo motivo bisognerebbe studiare una serie di esercizi personalizzati per massimizzare i risultati benefici. Troppo esercizio fisico porta con se altri problemi durante l’invecchiamento, quindi come per tutte le cose, non bisogna esagerare.

Ad ogni modo, a seguito di diversi studi, si sono potute dare delle indicazioni generali per impostare un programma di allenamento efficace.

Per gli adulti in salute è consigliabile svolgere 30 minuti di esercizi aerobici al giorno per almeno 5 volte alla settimana. E’ stato osservato che i 30 minuti di esercizi possono essere efficaci anche se non sono svolti consecutivamente: è possibile infatti suddividere l’allenamento in 3 serie da 10 minuti di esercizi al giorno.

Per le persone più anziane è consigliabile invece svolgere esercizi che rafforzino i muscoli.

In conclusione è possibile capire la ragione per cui il funzionamento dei mitocondri e la loro origine siano stati oggetto di tanti studi e teorie: indagare sui segreti del DNA mitocondriale ci consente di scoprire da dove gli organismi complessi si siano originati e ci aiuta a studiare nuove terapie che un giorno ci potrebbero aiutare nel concreto ad allungare la nostra vita.

BIBLIOGRAFIA

 

A cura di Giovanni Sestini. Revisionato da Davide Maspero.

 

 

 

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About the Author : Giovanni Sestini

Futuro biotecnologo. Curioso e organizzato. Amante della storia moderna.
Appassionato di libri di avventura.


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