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COME AGISCONO I FARMACI? LA BASE DELL’INTERAZIONE LIGANDO-RECETTORE

Oggi un elevato numero di farmaci è presente nella quotidianità di moltissime persone, ma nonostante l’enorme diversità di molecole attualmente in circolazione, il meccanismo biochimico con il quale agiscono i farmaci è praticamente lo stesso per tutti e non crea un effetto terapeutico “dal nulla”, ma modula azioni già in corso.

Cosa sono i recettori?

I fisiologi e i farmacologi identificano con il termine recettore una macro-molecola (che può essere una proteina o un acido nucleico) capace di interagire con un’altra molecola normalmente di dimensioni minori, denominata ligando, per produrre una variazione nel funzionamento della cellula in cui tale recettore è presente. L’effetto generato è una regolazione delle attività fisiologiche normali. I ligandi, che possono interagire con un recettore, sono endogeni, cioè prodotti dall’organismo stesso (come gli ormoni o i neurotrasmettitori), oppure esogeni, cioè introdotti dall’esterno, come succede con i farmaci nel circolo sanguigno.

Potenzialmente, qualsiasi proteina del nostro organismo può fungere da recettore per un farmaco, ma esistono delle macro-molecole, in grado di produrre un effetto regolatore delle funzioni cellulari, interagendo con ligandi endogeni, che sono più sensibili di altre alla modulazione famracologica. Per ligando endogeno, molto spesso, s’intende una piccola molecola che si occupa della trasmissione dell’informazione nella fitta rete di neuroni che compone il nostro sistema nervoso. Un gran numero di farmaci, infatti, interagisce proprio con i recettori dei neurotrasmettitori. Un farmaco, quindi, può legarsi ai recettori e ad altre proteine come gli enzimi e le proteine strutturali, ovvero i “mattoni” che costituiscono l’architettura del nostro corpo.

I recettori sono delle proteine presenti soprattutto nella membrana cellulare, ma possono anche essere localizzati nel citoplasma o nel nucleo della cellula. Le proteine sono di norma molecole molto grosse che presentano numerose regioni funzionali: in un recettore, la regione più importante è il sito di legame, ovvero, l’area che è in grado di legarsi con un ligando. Questo legame può essere più o meno forte: dall’intensità del legame dipende essenzialmente la durata dell’effetto indotto dall’interazione tra ligando e recettore.

Un ligando che produce un effetto fisiologico legandosi ad un recettore è detto agonista; se invece un ligando non produce alcun effetto a livello della cellula quando legato ad un recettore viene definito antagonista. I farmaci quindi possono agire come agonisti o come antagonisti

 

Il legame del ligando al suo recettore 

farmaciAbbiamo già accennato alla presenza del sito di legame in un recettore: questa regione ha una struttura molto peculiare che può accettare di norma il legame con uno solo o pochissimi tipi di ligando. Questa caratteristica rende il legame altamente selettivo e fa in modo che solo determinate molecole possano attivare determinati recettori. Tale proprietà è detta specificità di legame ed è reciproca. Un aspetto molto importante è che nessun farmaco è completamente specifico nella sua azione, infatti, l’aumento della dose di un farmaco potrebbe causare il legame dello stesso con recettori diversi da quello primario ed è proprio questa una delle cause della comparsa degli effetti collaterali.

Una molecola è affine se è in grado di legarsi ad un certo recettore, ed è efficace se è in grado di attivare tale recettore. Ora possiamo ulteriormente chiarire la distinzione tra agonista e antagonista: un agonista è un ligando dotato di elevate affinità ed efficacia, mentre un antagonista presenta un’alta affinità, ma un’efficacia pressoché nulla.

Se più ligandi possono legarsi ad uno stesso recettore esiste una gerarchia per la quale il ligando più affine al recettore si legherà allo stesso con maggiore facilità. L’antagonismo si basa appunto sulla differente affinità tra ligandi. Queste caratteristiche non sono le uniche ad influenzare il legame tra recettore e ligando: fondamentali, sono anche la concentrazione del ligando e del recettore. L’interazione tra ligando e recettore può avvenire con la formazione di diversi tipi di legame chimico (più o meno forti). In farmacologia, si tende a sfruttare legami deboli e facilmente reversibili, perché in questo modo il legame con un ligando può essere facilmente rotto e il recettore può tornare a non essere influenzato dall’azione della molecola.

TIPOLOGIE DI RECETTORI

I recettori presenti nella cellula possono presentare diverse caratteristiche.

I recettori ionotropi sono proteine di membrana caratterizzate dalla presenza di un canale che attraversa la membrana stessa per permettere l’ingresso o l’uscita di ioni, o altre molecole, dalla cellula. Il canale è chiuso in condizioni normali, mentre si apre se il recettore interagisce con il suo agonista. Questi recettori sono caratterizzati da una velocità di risposta molto rapida, per cui l’effetto indotto dal legame del ligando è praticamente immediato. Un esempio di recettori di questo tipo è rappresentato dai recettori nicotinici per il neurotrasmettitore acetilcolina, che sono presenti nelle vie nervose deputate alla contrazione dei muscoli scheletrici. Questi recettori sono detti nicotinici perché uno dei principali agonisti farmacologici è la nicotina.

I recettori metabotropici accoppiati a proteine G sono proteine recettoriali che producono un effetto fisiologico quando, una volta che si è stabilito il legame con il ligando agonista, attivano una molecola, detta appunto proteina G, che innesca una serie di reazioni biochimiche atte all’espletamento dell’effetto fisiologico atteso. La risposta di questo recettore è un po’ più lenta rispetto al precedente. Esempi di questo tipo di recettori sono i recettori per l’adrenalina, presenti per esempio nel cuore.  Questi recettori sono inoltre antagonizzati dall’atropina, una molecola velenosa contenuta in un certo numero di piante, tra cui Atropa belladonna, che però ha impieghi in medicina umana nel settore oculistico. Anche i recettori adrenergici possono diventare bersaglio di alcuni farmaci, soprattutto di antagonisti farmacologici per la terapia di diverse malattie a carico dell’apparato circolatorio, come l’ipertensione. Esempi di questi farmaci sono il propranololo e il prazosin.

Simili a questa classe di recettori sono i recettori accoppiati a chinasi e quelli accoppiati alle guanilato ciclasi: il meccanismo fisiologico è pressoché identico, perché, comunque, il legame tra recettore e ligando attiva una proteina associata al recettore, che è appunto l’enzima chinasi o l’enzima guanilato ciclasi. Questi enzimi, una volta attivati, innescheranno a loro volta una serie di reazioni che avranno l’obiettivo di produrre l’effetto fisiologico del recettore.

farmaciI recettori intracellulari sono localizzati all’interno della cellula, quindi possono trovarsi nel citoplasma o nel nucleo. I ligandi endogeni di questi recettori sono per lo più ormoni di tipo steroideo, quindi ormoni sessuali (androgeni, estrogeni) e ormoni della corteccia della ghiandola surrenale (mineralcorticoidi, glucocorticoidi), ormoni tiroidei, vitamina D e acido retinoico. L’interazione tra ligando e recettore producono degli effetti diretti sul DNA, in quanto i complessi che si formano possono interagire direttamente o indirettamente con esso e regolare la produzione di specifiche proteine. Dal punto di vista farmacologico questi recettori sono molto importanti per alcuni farmaci antiinfiammatori di natura steroidea, come il cortisone, e per le formulazioni anticoncezionali a base di analoghi del progesterone, l’ormone della gravidanza.

Enzimi come recettori dei farmaci 

Gli enzimi sono proteine che hanno la capacità di accelerare le reazioni biologiche. Un esempio lampante è fornito dalla digestione: questo processo avviene di norma in due o tre ore grazie alla presenza di numerosi enzimi che demoliscono i principi nutritivi e li rendono assimilabili dal nostro organismo. In assenza degli enzimi la digestione avverrebbe comunque, ma durerebbe diversi giorni.

Molti farmaci possono interagire con vari enzimi e il meccanismo più diffuso è quello dell’inibizione: gran parte dei farmaci, infatti, inibisce l’attivazione di certi enzimi per esplicare il proprio effetto terapeutico. Questo è il caso dell’acido acetilsalicilico, meglio noto come Aspirina, che inibisce gli enzimi deputati alla sintesi di alcune macro-molecole responsabili dell’innesco dell’infiammazione in vari distretti dell’organismo.

In sintesi 

I farmaci sono molecole che si sono rivelate cruciali nella storia dell’uomo e capire come essi funzionano è stato l’elemento chiave che ha permesso, nel corso dei decenni, di progettare e brevettare molecole sempre più efficaci e mirate alla cura di un gran numero di malattie. Quello che di desidera sottolineare è che un farmaco non genera un effetto terapeutico da zero, ma produce una cura per una malattia andando a modulare azioni e fenomeni che per natura avvengono comunque nel nostro organismo.

Inoltre, conoscendo quali recettori interagiscono con i farmaci è possibile progettare nuove molecole che produrranno un effetto terapeutico simile o maggiore e con una ridotta entità di effetti collaterali.

 

BIBLIOGRAFIA
  • (Goodman & Gilman, 1991) Goodman Gilman, Alfred; Goodman, Louis S.; Rall, Theodore W.; Murad, Ferid; Le basi farmacologiche della terapia, settima edizione, Bologna, Zanichelli Editore, 1991
  • (Katzung, 2000) Katzung, Bertram G., Farmacologia generale e clinica, quarta edizione italiana sulla settima edizione originale, Padova, Piccin Nuova Libraria, 2000
  • (Wikipedia, 2015) Receptor (biochemistry), [consultato il 21 settembre 2015]

 

 

A cura di Tommaso Montanari. Revisionato da Davide Maspero

 

 

 

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About the Author : Tommaso Montanari

Biotecnologo agrario. Attore per caso. Con mille passioni e interessi.


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