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Selfie islandese | Biochronicles

Il selfie genetico del popolo islandese

LA SCOPERTA DEL PROGENITORE MASCHIO E LA CORRELAZIONE TRA MUTAZIONI GENETICHE E PATOLOGIE

In Islanda nella seconda metà degli anni ’90 i ricercatori della deCODE Genetics, società privata leader nel settore dell’analisi e della comprensione del genoma umano, in collaborazione con l’Università di Rejkiavik si sono posti l’obiettivo di meglio comprendere come le mutazioni genetiche possano influire sulla salute umana. L’analisi genetica della popolazione islandese ha portato alla scoperta di diverse mutazioni correlate con differenti patologie come la fibrillazione atriale, l’Alzheimer precoce, il rischio di sindrome BVVL (una rara malattia neurologica) ed un incremento di ormoni tiroidei. Inoltre i ricercatori sono riusciti ad identificare dei geni che hanno perso la propria funzione, alcuni dei quali erano responsabili della distinzione dei differenti odori ed a risalire inoltre al cromosoma sessuale maschile dell’antenato maschio comune più recente della nostra specie.

PERCHÉ PROPRIO IN ISLANDA?

Quest’isola dell’Europa Settentrionale si è mostrata idonea per uno studio genetico su ampia scala in quanto la sua popolazione è rimasta isolata per diversi secoli, permettendo quindi che il genoma dei propri abitanti rimanesse piuttosto omogeneo fino ai giorni nostri, agevolando in questo modo la scoperta del cromosoma Y del nostro progenitore maschio. Questo isolamento della popolazione islandese secondo alcuni scienziati come Andrew Allen, genetista della Duke University degli Stati Uniti, tuttavia ha fatto sì che questa popolazione subisse una storia demografica diversa da quella delle altre e che quindi non potesse essere considerata rappresentativa della realtà.

Il progetto ricevette il sostegno del Governo islandese e una grande partecipazione da parte dei cittadini , rendendo possibile il sequenziamento completo del genoma di ben 2636 islandesi e l’analisi di varianti in 104.220 individui.

Questo lavoro è più di un ‘selfie genetico’ della nostra nazione: è la dimostrazione di come la collaborazione di un popolo possa dare un contributo al progresso alla diagnosi, alla prevenzione e al trattamento delle malattie
– Karì Stefansson (Genetista e fondatore della deCODE Genetics).

L’IMPRESA TITANICA HA PORTATO I SUOI PRIMI FRUTTI

Gli studi svolti sul sequenziamento del genoma hanno dimostrato l’associazione tra rare varianti geniche e patologie comuni, anche se i dati ottenuti hanno dei limiti che riguardano regioni problematiche come ad esempio i centromeri, dai quali è difficile ottenere delle informazioni. Tra le varianti analizzate, si è riscontrato che le loss-of-function (perdita di funzione di un gene) e le mutazioni ad impatto moderato sono molto spesso associate a malattie mendeliane. Le malattie genetiche mendeliane sono dovute alla mutazione di un singolo gene e si distinguono dalle malattie complesse, le quali invece sono associate a mutazioni in più geni ed all’influenza di fattori ambientali.

I ricercatori hanno identificato alcune varianti geniche sul cromosoma 17, associate in modo significativo alla fibrillazione atriale. Una di queste varianti è una delezione nel gene MYL4, il quale codifica per la catena leggera della miosina che si trova principalmente nei muscoli embrionali e negli atri degli adulti e mai prima d’ora era stato associato con questa patologia.

La deCODE Genetics è riuscita a stabilire che i livelli di TSH (Ormone tiroide-stimolante) nel nostro organismo sono associati all’ereditarietà di coppie alleliche da parte dei genitori ed hanno notato inoltre come l’aumento di questo ormone sia dovuto alle coppie di alleli ereditati dalla madre, mentre un valore più basso di TSH sia dovuto alle coppie derivanti dal padre. Un altro risultato importante è stato ottenuto sequenziando il genoma di due sorelle con la sindrome di Brown-Vialetto-Van Laere (BVVL) e dei loro genitori (sani) per ottenere un confronto, sono state identificate una serie di mutazioni nel gene SLC52A2, un gene codificante per il trasportatore della riboflavina.

Questa scoperta è in linea con la sindrome di BVVL, una patologia caratterizzata da un deficit del trasportatore di riboflavina (RTD) a carico dei motoneuroni che provoca: insufficienza respiratoria, sordità neurosensoriale e paralisi progressiva.

 

QUALI GENI HANNO PERSO LA LORO FUNZIONE?

Le mutazioni loss-of-function possono causare diverse malattie mendeliane come la fibrosi cistica, una malattia mendeliana autosomica recessiva molto comune nelle popolazioni del nord Europa con un incidenza di 1 su 3.200 nascite. A causa quindi dell’importanza di queste mutazioni, la deCODE Genetics ha intrapreso la ricerca di varianti geniche ed ha evidenziato 6795 perdite di funzione, creando un catalogo di geni che venivano completamente spenti da questo tipo di mutazioni. I ricercatori sono giunti a conclusione del fatto che la probabilità che un gene venisse completamente spento fosse in funzione del tessuto nel quale venisse espresso. La percentuale più bassa di geni che hanno perso completamente la funzione si è visto corrisponde al cervello (3,1%) e alla placenta (3,9%), mentre il valore più alto lo ritroviamo per i testicoli (5,8%), intestino tenue (5,4%) e duodeno (5,8%) dimostrando quanto affermato dagli studiosi. Inoltre quest’ultimi hanno individuato che la classe di geni codificanti per i recettori olfattivi ha un elevato tasso di varianti che provocano perdite di funzione, addirittura superiori agli altri ed esperimenti in vivo (sui topi) hanno evidenziato un valore pari a 9,2% di completo “spegnimento” dei recettori del gusto e dell’olfatto.

RISCHI PER LO SVILUPPO DEL MORBO DI ALZHEIMER

Il morbo di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa molto comune con elevato rischio di ereditabilità, associata all’allele ε4 di APOE ed al gene APP. Inoltre altri due geni (PSEN1 e PSEN2) sono implicati nella familiarità e nella forma precoce di questa patologia. In studi recenti, alcune rare varianti di APP e TREM2 sono state associate alla forma sporadica (forma non ereditaria, qualsiasi individuo senza alcuna familiarità con la malattia può svilupparla) e alla forma tardiva di Alzheimer; ulteriori ricerche hanno dimostrato che 19 loci (posizione in un gene), in aggiunta al locus APOE, mostrano una significante associazione con questo morbo.

I ricercatori della deCODE Genetics hanno studiato a fondo ogni gene localizzato in queste regioni, le cui varianti mostravano associazione con Alzheimer. Hanno considerato due classi di varianti: non senso (perdita di funzione) e missenso (si verificano quando all’interno di una sequenza di DNA viene sostituita una base azotata in modo tale che la sequenza amminoacidica sia modificata). Per entrambe queste varianti sono state individuate significanti associazioni con il gene ABCA7.

QUAL’È LA FUNZIONE DI ABCA7?

ABCA7 è un trasportatore che porta i lipidi attraverso le membrane ed è espresso in modo elevato nel cervello, promuove l’efflusso di fosfolipidi e colesterolo all’apolipoproteina A-I e all’apolipoproteina E. Le Apolipoproteine sono proteine presenti nel nostro corpo e rivestono, tra i loro compiti, quello di regolamentare l’attività enzimatica del metabolismo dei lipidi. Recenti studi nei topi hanno mostrato che la funzione primaria di ABCA7 è la regolazione della fagocitosi piuttosto che il metabolismo del colesterolo. In seguito ulteriori indagini hanno mostrato che le mutazioni di questo gene provocano un aumento di sequenze introniche (sequenze che non vengono tradotte in un prodotto) nell’mRNA o possono includere codoni di stop (soprattutto per quanto riguarda la perdita di funzione). Questa nuova scoperta è stata poi studiata al di fuori dell’Islanda per verificare se vi fosse un riscontro anche nelle altre popolazioni (Finlandia, Germania, Norvegia e Stati Uniti). I risultati di questi confronti hanno mostrato che 6 delle 8 varianti erano presenti anche in queste popolazioni.

IL CROMOSOMA Y DEL NOSTRO AVO PIÙ PROSSIMO

Le mutazioni sono una fonte importante per comprendere le variazioni biologiche e per l’evoluzione. Questi studi hanno dimostrato che la variazione nel numero delle nuove mutazioni a carico del cromosoma Y, trasmesse ai discendenti è determinato dall’età del padre al momento del concepimento.

(Figura a lato: Sulla sinistra il cromosoma X e sulla destra il cromosoma Y.)

Su questi principi e sequenziando il genoma per identificare le nuove mutazioni comparando i cromosomi dei genitori e dei discendenti, i ricercatori hanno potuto stimare il cromosoma Y ancestrale del progenitore maschio della nostra specie e datarlo in un periodo tra i 174000 e 321000 anni fa. Questa datazione si avvicina molto a quella del DNA mitocondriale comune, ciò è importante in quanto questo materiale genetico viene trasmesso solamente dalla madre, sia per i figli di sesso maschile che di sesso femminile, quindi sarebbe appartenuto alla progenitrice comune di tutte le donne. Questo dimostrerebbe che i due progenitori sarebbero vissuti più o meno nello stesso periodo e ciò potrebbe influire sugli studi sull’evoluzione.

 BIBLIOGRAFIA

 

A cura di Nicholas Corneli. Revisionato da Gherardo Infunti

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About the Author : Nicholas Corneli

Biotecnologo farmaceutico estroverso e curioso. Appassionato di tecnologia, fanatico di film ed accanito lettore.

2 Comments
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  2. […] polimorfismi (SNPs), cioè mutazioni di una singola base, localizzati all’interno dei geni andranno a influire […]

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